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进口原研药消失的真相,原研药和仿制药的差别

枫林暖
2024-10-01
#医院越来越难开到进口原研药#
(微博话题)

@经济观察报

一位父亲发文讲述了一则就医故事:他的孩子因支原体肺炎在浙江某医院就诊,在对症治疗的药物中,该医院只能给患儿使用一款国产阿奇霉素,而非进口的原研药。孩子打了两天点滴后仍高烧不退,直到转去另一家医院,换成注射进口原研药——辉瑞的希舒美后才退烧(详见 很多进口药,悄无声息地消失了)。

这位父亲问:为什么以前能用的进口药消失了?

这位患儿家长提了一个很重要的线索:像希舒美这样的进口原研药在医院确实不容易开到了。国家医保局的初衷是为了帮患者省钱。2021年,国家医保局指导国家药品联采办实施第五批全国药品带量集采,辉瑞的进口原研药因报价过高而落选。高价竞标者落选天经地义,但患者用药选择权也应该得到保障。目前的一个现实困境是,集采落选的药品难以进入医院,患者很难有选择。#

@钺人戈
几十块钱一盒的希舒美(辉瑞的阿奇霉素),很多医院都没有了,只有国产阿奇霉素。
以前在医院开希舒美,十几块钱一粒;现在医院开国产阿奇霉素,几块钱十粒。药效差很远,而且耽误病情(可以看下本帖评论区)。
所以,同事们的孩子得了支原体肺炎,我都让他们看看医生开的阿奇霉素是不是希舒美,如果不是,那就赶紧去外面买。

普通患者,接触的原研药很少,更加不清楚疗效的差距和耽误病情的后果。
其实有用的何止希舒美。还有退烧止痛消炎的西乐葆、化痰的沐舒坦(抒坦清)、治疗血栓的拜瑞坦以及止咳最好用的阿斯美……这些药都从很多医院消失了。

阿斯美就是复方甲氧那明胶囊,原是日产,现为中日合资。2017年,我因肺部重症感染,除了一系列的注射药,阿斯美和切诺是日常口服药。
我也是因此知道了阿斯美。并在此后介绍给很多久咳不停的同事吃,效果很好,尤其是2022年底开放后。
不记得什么时候起,阿斯美就从医院消失了,切诺也消失了,我只能在外面药店购买。(医院开的复方甲氧那明是国产的,没啥效果)

我还找渠道买过伏立康唑。辉瑞的伏立康唑有药片和注射液,一天只需要吃两粒药片,800多块钱(全自费)。国产的伏立康唑不仅不便宜(一天要吃十粒才达到两粒辉瑞的效果,500块),而且副作用大得出奇,用了一阵子,护士小姐姐说:“你住院还画烟熏妆啊?”我:“这明显是药物中毒啊。”一查,果然肝功能异常,果断换回进口原研药。

还在外面买过默沙东的泊沙康唑、葛兰素史克的艾曲波帕,非常贵,但是效果非常好。
友人说,在生命倒计时的情况下,能买到合适的救命药,是天大的幸运。#

@天涯霜雪寒
我看到了网络上关于进口原研药为什么消失的微博,作为医药研发工作者,我觉得有必要说几句话,以正视听。

进口原研药消失的主要原因就是因为进口原研药贵,国家医保局集采目的,就是要保证低收入人群能够用得起,这个必须要肯定国家集采政策的初衷。这样一来,就得压缩集采用药的价格,原研药的价格压不下去,那么自然就进不了集采,就在许多医院消失了。另外经过三年口罩以后,众所周知的原因,各地的医保统筹告急,那么为了保证医保用药,也必须要压缩医保用药的费用。这就是为什么许多进口原研药进不了集采的原因。

进口原研药为什么贵?贵的原因自然就是因为它是花费了高昂的研发费用、并历经了多年的临床实验、动物实验,才能够为大众所使用。因为周期长、花费高,原研药就是很贵,这也是市场决定的。

中国的国产仿制药和进口原研药有什么不同?主要是原料和制剂处方、工艺均有不同,可以仿制合成工艺路线、优化精制方法,但是药物原料药和化工品相比,有它特殊的地方,比如光学纯度、粒径、晶型、基因毒性等等,不是你光化学结构一致,就完事大吉了。另外原研制剂的处方和工艺都是不公开的,仿制只能是慢慢摸索,尽量靠近原研的最终产品的质量标准,比如溶出曲线要尽量一致,生物等效性要尽量一致。

从2017年开始,中国搞了国产仿制药与原研药的一致性评价,也让国产药必须要做生物等效性、溶出曲线甚至是临床,来证明自己与原研药的一致性,花费也是巨大的。目前大多数常用药都有一些厂家的产品通过一致性评价。这说明国产仿制药在生物等效性、临床疗效上接近原研药。但是仍有临床医生表示,有些国产抗生素产生了交叉耐药性,而导致了疗效并不理想。

去年中国药品出口794亿(以原料药为主),进口3031亿,可能是中国各种工业产品中,贸易逆差最大的产品了。说明中国进口的药品不少了。

在前几年关于《我不是药神》的争论中,争议最大的就是抗癌药的价格,为什么印度仿制药就便宜,中国仿制药就贵。作为业内人士,我得告诉大家,印度是不受药品知识产权保护条款限制的国家,在原研药出来以后,就可以随便仿制,而中国不行,必须要等专利到期以后,才能开始仿制,这也导致了印度仿制药远远比中国便宜。

显然中国患者相当一部分愿意花高价用原研药,而另一部分患者则连国内仿制药都用不起,只能说中国贫富悬殊真的很大。药品集采就是为了保证穷人能吃得上药,但是一些富人和中产不满意了。未来如何达到二者平衡,是需要进一步考量的。有钱人可以通过阿里大药房等各种渠道购买进口原研药,一些私营医院应该也可以。用不起高昂抗癌药的,那么只能尽量等着各种国内仿制药价格下来,然后进入集采后用药。

作为医药工业者,深深地为中国药品尚处于落后状况而惭愧,也深知我们这一代人的努力还不够,需要下一代人继续努力,可能才能在未来赶上世界先进水平。但我绝对不会掩盖我们目前研发水平落后的现状,也深知学无止境,需要更加努力,才能取得一点点的进步。#

@庄时利和
很多人问的仿制药和原研药的问题,这一条会比较长一些。

这个问题十分复杂,我尽可能给大家准确客观的建议,因为我自己和家人也会用到这些知识。

1.在说复杂的药物之前,我用食物给大家举两个例子。

我老婆今年经常做面包,之前用的那个面粉不太行,但自从用了日清山茶花面粉之后,大部分时候做的吐司都很好吃,不过也偶有翻车的时候,有时候是没发起来,有时候是发过了,这跟发面的程度、温度和酵母等都有关系。我自己经常做饭,但是极少做烘焙,因为在我看来烘焙过于玄学,需要考虑的因素太多了,容易导致出品不够稳定。

而现代制药比烘焙复杂一百倍不止,生产环节需要考虑的细节太多了。

再举个例子。广州最好吃的白切鸡,我认为是玉堂春暖的葵花鸡,唯一缺点就是贵。

食材搭配其实都是公开的,没啥秘密,但是关键是厨艺。就像一个大厨把菜谱都给你讲得明明白白,你也做不出那个味道;甚至大厨帮你打荷,食材都跟你备得一模一样,你仍然做不出那个味道。

但不是完全模仿不来,广州也有几家白切鸡非常接近、甚至有认为超越玉堂春暖的餐厅,比如XXXX(以你的意见为准),只要用心专研,用好食材,做出媲美顶级餐厅的也不是不可能。

但是你要说广州个个饭馆做的白切鸡都是玉堂春暖水平,那也不现实。你要是只吃葵花鸡,那说明你家确实有经济实力;但广州大部分饭馆的白切鸡也都基本过得去。

原研药和高品质仿制药的差别,大致类似于此。

2. 所以原研药贵有贵的理由,仿制药也有很广阔的市场和需求,不能一杆子打死。但是跟吐司或者白切鸡不一样,你吃饭遇到难吃的顶多骂两句,药物品质不过关可是要出人命的,所以药品审核和监管还是要非常严格的。有些医生和患者有很强的原研药情结,这完全可以理解。

处方药以医生建议为准,如果是非处方药的话,条件允许的情况下优先选择原研药;如果买不到原研药或者原研药的价格太贵了,建议选择大的中外合资品牌的知名药品,或者通过仿制药一致性评价的药品。参考那个蓝标,在药盒的正面可以看到(图1)。

以对乙酰氨基酚为例,中国有几百家企业生产的将近一千种对乙酰氨基酚,只有二十几种通过了一致性评价。我个人的观点是,一致性评价应该是底线,时至今日,如果一种常见的非处方药还没有通过一致性评价,你完全可以考虑选择其他的。

比如我家药箱里两种成人用的对乙酰氨基酚,一种是GSK的Panadol(必理痛),另外一种是强生的泰诺林(对乙酰氨基酚缓释片)(图2)。我自己有偏头痛,所以包里常常会备上一盒必理痛。


3. 说回药品一致性评价,以下内容可能会稍微专业些。

这个评价指标有很多,包括生物等效性、杂质分析和稳定性等,其中最重要的就是生物等效性(Bioequivalence, BE)研究。生物等效性其实就是几个最重要的药代动力学指标:血药峰浓度(Cmax)、达峰浓度时间(Tmax)、曲线下面积(AUC)消除半衰期(T1/2)和吸收滞后时间(tlag)等。

简单来说,需要检测药品进入人体之后峰值浓度有多少、到达这个峰值浓度的时间、在人体内的总体吸收量以及代谢时间等。通常来会选择原研药作为参考药物,截至今年6月中国药监局已经发布了81批参比制剂目录(图3),例如:

-(降压药)琥珀酸美托洛尔片参比制剂:倍他乐克(阿斯利康)

-(降血脂药)瑞舒伐他汀钙片参比制剂:可定(阿斯利康)

-(降压药)苯磺酸氨氯地平片参比制剂:络活喜(辉瑞)

-(解热镇痛药)对乙酰氨基酚片参比制剂:Panadol(GSK)

-(抗生素)阿奇霉素片参比制剂:希舒美(辉瑞)

-(抗病毒药)磷酸奥司他韦片参比制剂:达菲(罗氏)

-(抗组胺药)氯雷他定片参比制剂:开瑞坦(拜耳)

生物等效性试验的标准是,仿制药的生物利用度(主要是Cmax和AUC)在参比制剂的80%~125%之间即可认为等效。

仿制药的一致性评价,极大的提高了药品的安全性和有效性,也显著降低了药品的价格(详见 很多进口药,悄无声息地消失了)。

4. 但是有一个问题来了,生物等效性,是否等于临床等效性?

在这里,说一个美国的研究。

虽然很多原研药是美国研发的,但其实美国本身也是仿制药使用大国,最主要的原因就是价格。原研药对于许多中国人来说挺贵的,对于许多美国人来说其实也挺贵的,所以美国的处方药中有89%都是仿制药。

在2022年,美国佛罗里达大学药学院就做了一个研究,这项研究用的也是许多中国心血管病患者熟知的一个药:琥珀酸美托洛尔片缓释片,商品名叫倍他乐克。

做这个研究的原因是,有报道称在原研药和仿制药之间切换时效果不一致(来自于保险理赔数据),所以FDA资助了一些研究,评估原研药和仿制药的效果差异,佛州大学的这个就是其中一项。

这项研究选用了三种美托洛尔缓释片(下面简称美托洛尔),一种是阿斯利康产的原研药(品牌药),另外两种仿制药分别是FDA批准的印度 Dr. Reddy's Laboratories公司产的(简称仿制药1)和新泽西州 Actavis Pharma公司产的(简称仿制药2),招募了68名患有原发性高血压的成年患者,平均年龄53岁。

感兴趣的朋友可以去看下原文,这里直说结果。研究结果表明:

-FDA批准的两种仿制药和原研药相比,患者临床指标(血压、心率)和药代动力学指标(AUC、Cmax)相似,但是观察到Tmax存在差异(图4)。

-重复服药后,根据心率变异性(HRV)的低频/高频比评估,原研药更能在整个给药间隔保持自主神经平衡。仿制药1在给药间隔末期的血药浓度较低(每日清晨时段,一些心血管疾病的高危时段),可能会增加心脏缺血等事件的风险。

所以如果只看生物等效性指标的话,这两种仿制药都是完全合格的,并且它们在临床等效性方面对于血压、心率的控制和原研药类似;但是仿制药在体内的达峰和衰减速度和原研药存在一定差异,而这种细微的差异可能会提高一些心血管事件的风险。

从这个研究可以看出,生物等效性并不能完全等于临床等效性,一些FDA批准的仿制药在许多指标上已经接近原研药,并且价格便宜得多,但是在药代动力学的细节上可能仍然稍有差异。

但现实世界中的困难之处在于,临床等效性研究所需要花费的成本和时间都远高于生物等效性研究,仅上面这一项研究,招募花了3年时间,研究经费170万美元。现在还有一些真实世界研究,对比原研药和仿制药的差异,这些研究的结果也十分重要,但是真实世界研究和随机对照临床试验仍有不同,如何排除真实世界研究中的混杂因素也是一个难点。

5. 所以成分相同≠生物等效性,生物等效性≠临床等效性。反复强调一点,对于大多数仿制药而言,通过一致性评价应当是最低要求

原研药贵有贵的理由,高昂的研发成本、更稳定的生产工艺,更全面的临床证据支持;而仿制药也有很广阔的市场和需求,对于大多数普通民众而言,仿制药显著降低了用药门槛,可能仅需1/10的价格就能获得接近的效果。

当然,有一些种类的原研药和仿制药在面对特定疾病时可能都是无效的,比如没有明确诊断的错误用药(比如用抗流感病毒药物治疗新冠),或者像早上那条微博提到的,无论是原研的(希舒美)还是国产的阿奇霉素,在治疗目前的支原体肺炎是可能效果都不好,因为抗生素耐药性问题。

所以相比于药物,诊断才是第一要务,没有明确诊断,再好的药物都是白搭。有些人总是想方设法拿到最好的、最贵的进口药,但实际上这个药可能根本就不适合患者。

最后,每个人的需求总是不同的,有些人可以不惜一切代价要给自己家人最好的药物,他们总有办法拿到这些药物;而有些人连长期用便宜的药都承担不起(甚至有些药都称不上仿制药),比如《我不是药神》里面的那些慢性病患者。

每个人最终都是站在自己和家人的立场做出决策,没有对错。我个人的建议是,经济条件允许的话推荐选原研,经济条件一般的,仿制药尽量选择有蓝标的。#
感谢支持田园的读者朋友。不说假话是知识分子的底线,请珍惜坚守底线的人。



知音相惜


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