Cell | 浙江工业大学多单位合作，可能先前的研究不对！徐浩新/胡美钦揭示溶酶体pH稳态的维持潜在机理
iNature
溶酶体需要一个介于 pH 4.5 和 5.0 之间的酸性管腔，才能有效消化大分子。这个最佳 pH 值是由 V-ATP 酶产生的质子流入和通过未知的“H+ 泄漏”途径流出的来维持的。2022年6月23日，密歇根大学徐浩新及密歇根大学/浙江工业大学胡美钦共同通讯（胡美钦、李平和王策为该研究的共同第一作者）在Cell 在线发表题为“Parkinson’s disease-risk protein TMEM175 is a proton-activated proton channel in lysosomes”的研究论文，该研究展示了帕金森病 (PD) 的遗传风险因素 TMEM175 通过充当溶酶体膜 (LyPAP) 上的质子激活质子选择性通道来介导溶酶体 H+ 泄漏。超出正常范围的酸化会有效激活 LyPAP，以终止溶酶体的进一步酸化。内源性多不饱和脂肪酸和合成激动剂也激活 TMEM175 以触发溶酶体质子释放。TMEM175 缺乏导致溶酶体过度酸化，蛋白水解活性受损，并促进体内 α-突触核蛋白聚集。突变和 pH 标准化分析表明，通道的 H+ 电导对于正常的溶酶体功能至关重要。因此，通过细胞信号调节 LyPAP 可以动态调节内体和溶酶体的最佳 pH 值，以调节溶酶体降解和 PD 病理学。
细胞内内体和溶酶体需要液泡型 H+ ATP 酶（V-ATP 酶）在其细胞膜上建立 50 至 5,000 倍的质子浓度梯度。这种质子梯度可用于驱动离子和代谢物在囊泡腔和胞质溶胶之间的主动转运，并且溶酶体中大多数水解酶的最佳活性需要酸性腔（pH 4.5-5.0）。
异常的溶酶体 pH 值会损害溶酶体降解、货物装载、分解代谢物输出、囊泡运动和营养感应，从而导致阿尔茨海默病 (AD)、帕金森病 (PD) 和溶酶体贮积病 (LSD) 的病理。由于溶酶体 pH 值正常化已被证明可有效去除这些神经退行性疾病中的有毒蛋白质聚集体，因此溶酶体 pH 稳态可能在溶酶体功能、细胞健康和神经病理学中发挥关键作用。
溶酶体的 pH 值是异质的，单个溶酶体的“稳态”设定点 pH 值由质子流入和穿过溶酶体膜的流出之间的动态平衡决定。 V-ATPase 的抑制会迅速导致细胞器碱化，这表明在细胞内酸性区室的膜上存在未知的“H+ 泄漏”通道介导的电导。为了在设定点 pH 值下维持稳态溶酶体 pH 值，需要少量 H+ 泄漏来抵消 V-ATP 酶产生的质子流入。
文章模式图（图源自Cell ）
已经确定了两个哺乳动物质子选择性通道家族：Otopetrins (OTOP1-3) 和电压门控质子通道 (HV1)，但它们的正常位置是特定细胞类型的质膜。在这里，该研究报告 TMEM175 是一种普遍表达的溶酶体膜蛋白，当其管腔面暴露于溶酶体内的酸性 pH 值时，质子具有高度选择性渗透性，介导溶酶体 H+ 泄漏，平衡 V-ATP 酶活性以维持溶酶体 pH 稳态。
TMEM175 之前曾被报道为溶酶体中的“K+ 泄漏”通道。然而，这些研究是在腔侧 pH 值高于 7.0 的情况下进行的，这对于溶酶体通道来说是非生理性的。在正常溶酶体 pH 值 (4.5–5.0) 下，该研究发现 TMEM175 对质子的渗透性大约是钾或钠的 105 倍，并且在通常存在于溶酶体中的条件下，在天然溶酶体中的渗透性，> 90% 的通过 TMEM175 的离子流是由质子介导的。此外，溶酶体 TMEM175 可以被内源性脂质和两种合成化学物质激活。因此，溶酶体 TMEM175 不是组成型活性钾选择性通道，而是溶酶体生理条件下的质子或脂质门控质子选择性通道。
参考消息：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00652-3#%20
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