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“不老的老靶点”c-Met,治疗膀胱癌潜力初显

雨巷少年 药渡
2024-09-03


来源:药渡
撰文:雨巷少年     编辑:安非他命

细胞间充质-上皮转化因子(c-Met)属于酪氨酸激酶受体家族,在各种人类癌症中过表达,其配体是肝细胞生长因子(HGF)。研究发现,HGF/c-Met信号通路参与广泛的细胞过程,包括细胞增殖、迁移和转移。同时,HGF/c-Met信号通路也参与介导膀胱癌(BCa)的发生与发展。因此,c-Met是BCa治疗的潜在靶点。


此外,最近的研究表明发现非编码RNA的异常表达在肿瘤进展中起着重要作用,而c-Met与非编码RNA有密切联系。本文我们将介绍c-Met在BCa中的生物学功能和预后价值,以及其作为药物靶点的潜在作用。

PART.01

膀胱癌现状


膀胱癌(BCa)是最常见的恶性肿瘤之一,据世界卫生组织国际癌症研究机构统计,2018年BCa新诊断病例54939例,在男女各类癌症中排名第12位,在男性中排名第6位(图1)。BCa通常分为两类:非肌肉侵入性膀胱癌(NMIBC)肌肉侵入性膀胱癌(MIBC)。目前,近75%的病例为NMIBC,25%为MIBC或转移性疾病。积极治疗的MIBC患者5年生存率约为60%,NMIBC患者5年复发率为50% ~ 70%。


BCa是一种复杂的疾病,长期以来一直是全球负担。然而,目前BCa的治疗效果有限。为了更深入地了解BCa的发展和更有效的治疗策略,还需要进行更多的研究。目前,细胞间充质-上皮转化因子(c-Met)的异常活性已在包括BCa在内的多种人类恶性肿瘤中被观察到,这预示着c-Met有成为治疗膀胱癌的潜力靶点。

图1. 膀胱癌在癌症中的占比


PART.02

c-Met结构及生物学功能


c-Met首次被发现于20世纪80年代中期,c-Met编码基因位于染色体7q21-31,是一个特征良好的癌基因。c-Met也被称为Met、HGFR、AUTS9、RCCP2和DFNB97,属于受体酪氨酸激酶家族,主要存在于上皮细胞中。成熟的c-Met蛋白是二硫连接的异二聚体,由高度糖基化的45-kDa胞外α-亚基和145-kDa跨膜β-亚基组成。


c-Met的细胞外部分包括三个结构域,一个N端SEMA结构域、一个富半胱氨酸结构域和四个IPT结构域。细胞内部分包括酪氨酸激酶催化结构域、膜旁结构域和羧基末端序列。


图2. c-Met结构特征


肝细胞生长因子(HGF)是c-Met唯一的高亲和力配体,于1984年首次被发现。HGF是一个与纤溶酶原相关的细胞因子家族(称为分散因子)的代表,在间充质来源的细胞中表达。HGF的编码基因位于染色体7q11.2-21上,成熟型HGF含有一个n端结构域、四个Kringle结构域和一个与丝氨酸蛋白酶、凝乳蛋白酶家族同源的结构域。


一般来说,二聚化是激活酪氨酸激酶受体的潜在调节机制。HGF包含两个受体结合位点:一个对c-Met的IPT3和IPT4结构域具有高亲和力的结合位点,一个对SEMA结构域具有低亲和力的结合位点。


与具有生物活性的HGF结合后,c-Met发生二聚,激活环内的Tyr残基Y1234和Y1235发生反式自磷酸化。然后,c端段Tyr残基Y1349和Y1356发生自磷酸化,为下游信号效应分子的募集提供结合位点。


这些具有酶活性的结合蛋白,包括磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、磷脂酶C-γ1(PLC-γ1)、非受体酪氨酸激酶Src、信号转换器和转录激活剂3(STA T3),以及没有酶活性的适配器蛋白,如生长因子结合蛋白2(GRB2)和GRB2相关结合蛋白1(GAB1)。因此,这些效应子发挥与散射效应、增殖作用、形态发生作用和许多其他生物功能相关的作用。


HGF/c-Met下游信号通路包括Ras信号通路、PI3K信号通路、Wnt/β-catenin信号通路等(图3)。在正常生理条件下,HGF/c-Met在胚胎发生、组织再生、伤口愈合以及神经和肌肉的形成中起作用,其进展部分由肿瘤抑制因子p53介导。此外,已经证实c-Met可能以与HGF非依赖方式激活信号。越来越多的证据表明,HGF/c-Met调控异常和c-Met基因突变、扩增和过表达导致了大量人类疾病,尤其是癌症,如肺癌、肝癌和BCa等。


图3. c-Met介导的信号通路


PART.03

c-Met在膀胱癌中的作用


早在20世纪90年代,研究人员证明了HGF/c-Met通路参与动物模型和人体BCa的进展。并且,在N-丁基-N-(4-羟基丁基)-亚硝胺诱导大鼠膀胱癌发生过程中,观察到HGF/c-Met的表达增加。


研究发现,HGF在大鼠中促进非致瘤细胞系的增殖和生长,而在致瘤细胞系中,HGF通过旁分泌或自分泌机制刺激细胞的侵袭和迁移。这些结果表明,HGF在非致瘤细胞系中作为有丝分裂原,但在致瘤细胞系中作为侵袭和迁移因子。此外,研究人员比较了BCa患者和健康患者尿液中的HGF含量,发现BCa患者的HGF显著升高。因此,BCa侵袭与HGF含量之间似乎呈正相关。


此外,研究人员在25%(31/123)的局部晚期或转移性膀胱尿路上皮癌中观察到c-Met过表达,相比之下,8.3%(2/24)的非膀胱尿路上皮癌观察到c-Met过表达。同一研究表明,自分泌HGF/c-Met信号在BCa中罕见,而旁分泌信号可能占主导地位。虽然c-Met和HGF在不同类型的BCa细胞中表现出不同的表达模式,但这些研究均显示c-Met的表达增强。c-Met还被观察到在BCa细胞增殖、侵袭和迁移中起促进作用,但在凋亡中起抑制作用。


由于c-Met和HGF被认为是BCa的特征分子,目前的研究集中在HGF/c-Met在BCa中的作用及其机制上。此外,c-Met表达与BCa患者的病理分期、肿瘤分级和生存率相关。


c-Met属于受体酪氨酸激酶(RTKs)家族,具有序列和结构同源性,其他家族成员包括RON、AXL和PDGFR。研究发现:

c-Met与RON、AXL或PDGFR共表达常见于尿路上皮细胞;


c-Met和RON的过表达与BCa的组织学分级、非乳头状轮廓、肿瘤大小和肌肉侵犯性呈正相关;


c-Met和RON的共表达与膀胱移行细胞癌的进展和浅表性BCa患者的总生存率差呈正相关。


一项研究表明下调c-Met可抑制BCa细胞增殖,诱导细胞凋亡。此外,c-Met沉默可以下调MMP2和MMP9,进而抑制细胞增殖。


通常,BCa有多种类型,研究表明HGF/c-Met信号通路可能参与多种类型的BCa神经内分泌BCa是一种罕见的BCa类型。c-Met在神经内分泌BCa的无血清培养物、动物模型和原代组织切片中均有表达。研究发现,HGF能促进人神经源性膀胱平滑肌细胞和尿路上皮细胞的增殖、迁移和创面愈合,并在体外介导神经内分泌BCa球状体的生长。


另一种罕见的BCa——膀胱肝样腺癌,也表达HGF和c-Met。目前,c-Met在BCa中的预后作用已被几项研究分析和证实。一项试验分析包括8项研究,共1336例病例,证明c-Met上调与BCa患者总生存期(OS)缩短相关。此外,对26个BCa标本的免疫组化分析表明基质酶介导的c-Met磷酸化与不良结果密切相关。


PART.04

用于治疗BCa的c-Met抑制剂


一般来说,c-Met抑制剂可分为三类:

c-Met酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)

靶向c-Met的HGF拮抗剂

HGF中和抗体

小分子TKIs阻断肿瘤细胞内信号通路,其中大部分是ATP结合的竞争抑制剂。I型抑制剂通过U型结构与蛋白质结合,而II型抑制剂是多靶点制剂,作用于更广泛的空间构象;III型抑制剂是非ATP竞争性药物。


目前,针对c-Met共有5款药物获批上市,分别是:克唑替尼、卡博替尼、卡马替尼、赛沃替尼和特泊替尼(图4)

图4. 已上市的c-Met小分子抑制剂
此外,c-Met靶点的临床试验结果显示,无论是单药治疗还是与其他靶点药物联合治疗,都具有良好的安全性,是一种很有前景的实体癌治疗策略(图5)

图5. 代表性c-Met抑制剂的临床试验


在BCa中,cabozantinib——一种针对c-Met和其他如VEGFR2、FLT3、KIT、AXL和RET的非选择性TKI,目前正在进行深入的临床研究。如前所述,研究人员发现cabozantinib可以阻断HGF/c-Met介导的MMP1的表达。


此外,一项cabozantinib和durvalumab联合治疗铂基化疗后转移性疾病的II期临床试验初步显示,联合治疗是安全的,达到了43.8%的客观缓解率。另一种包括c-Met在内的多靶点TKI,名为克唑替尼,同样具有临床应用前景。一项临床前异种移植研究表明,克唑替尼和cabozantinib均能显著抑制HGF/c-Met诱导的多种Bca肿瘤细胞系增殖和侵袭。目前,cabozantinib和crizotinib治疗BCa的多项临床试验正在进行中(图6)


图6. c-Met抑制剂在BCa患者中的临床应用


PART.05

小结


目前,c-Met被认为是一种原癌基因,通过与其配体HGF相互作用,促进细胞增殖、生长、迁移、侵袭和血管生成等广泛的生物学功能。c-Met表达增强与各种类型BCa的发生及不良预后呈正相关。


此外,许多研究观察到c-Met过表达与BCa的组织学分级、非乳头状轮廓、肿瘤大小和肌肉浸润密切相关。越来越多的研究表明c-Met可能是BCa的一种新型和重要的生物标志物。目前,以cabozantinib为代表的c-Met抑制剂已广泛应用于抗癌治疗,在BCa临床应用中具有广阔前景,期待更多c-Met抑制剂在膀胱癌领域的好消息。

参考资料:

1. c-Met: A Promising Therapeutic T arget in Bladder 

Cancer. Cancer Management and Research 2022:14 2379–238

2. Exploring contrary trends in bladder cancer incidence, mortality and survival: implications for research and cancer control. Intern Med J. 2010;40(5):357–362

3. Bladder cancer. Lancet. 2016;388(10061):2796–2810. doi:10.1016/S0140-6736(16)30512-8

4. Bladder cancer. Lancet. 2016;388(10061):2796–2810. doi:10.1016/S0140-6736(16)30512-8

5. Targeting MET in cancer: rationale and progress. Nat Rev Cancer. 2012;12(2):89–103. 

doi:10.1038/nrc3205



专栏作者

雨巷少年


药物化学背景,从事抗肿瘤药物研发和化学生物学相关研究工作,熟悉药物靶点调研和分析及药物合成研究工作。热爱医药行业,愿与同行前辈互相学习、进步,共同见证我国生物医药发展壮大,迈向世界领先队列!
*声明:本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息,并非也不会进行治疗或诊断方案推荐,也不对相关投资构成任何建议。
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